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    克霉唑性质、用途与生产工艺!

     

    克霉唑是一种人工合成的吡咯类抗真菌药,对多种致病性真菌有抑制作用,浓度高时也可具杀菌作用。克霉唑通过干扰细胞色素P450的活性,从而抑制真菌麦角甾醇等固醇的生物合成;损伤真菌细胞膜和改变其通透性,致细胞内重要物质漏失;也可抑制真菌的甘油三酸和磷脂的生物合成;该品尚可抑制氧化和过氧化酶的活性,引起过氧化物在细胞内过度积聚,致真菌亚细胞结构变性和坏死。克霉唑具广谱抗真菌活性,对表皮癣菌、毛发癣菌、曲菌、着色真菌、隐球菌属和念珠菌属均有较好抗菌作用,对申克氏孢子丝菌、皮炎芽生菌、粗球孢子菌属、组织浆胞菌属等也有一定抗菌活性。

     

    在体内及体外克霉唑对念珠菌、隐球菌、曲菌、藻菌、皮肤癣菌等均有较好的抑菌效果,对皮肤浅部真菌病的疗效与灰黄霉素相似,对深部真菌病的疗效与两性霉素B相似,对内脏致病性真菌如白色念珠菌、新型隐球菌、球孢子菌和组织胞浆菌等,均有良好的作用,对白念珠菌作用比制霉菌素强。真菌对本品不易产生耐药性。本品内服易吸收,可内服治疗全身性及深部真菌感染,如烟曲霉菌病、白色念珠菌病、隐球菌病、球孢子菌病、组织胞浆菌病(狗、猫)及真菌性败血症等。对严重的深部真菌感染,宜与两性霉素B合用。外用亦可治疗浅表真菌感染,如鸡冠癣和家畜的体癣、毛癣等。对头癣无效。克霉唑对某些革兰阳性菌和阴道滴虫也有效。

     

    一、化学性质

     

    白色粉末或无色结晶性粉末。熔点147-149℃。溶于无水乙醇、丙酮、氯仿,几乎不溶于水。无臭,无味,在酸溶液中迅速分解。克霉唑盐酸盐,熔点159℃。

     

    二、用途

     

    1、广谱抗真菌药。用于全身性真菌感染,也外用于局部真菌感染。

     

    2、抗霉菌药,用于治疗表皮及深部霉菌感染等

     

    三、生产方法

     

    由邻氯苯甲酸经酯化、加成、水解、氯化、缩合而得。也可由邻氯甲苯经氯化得到邻氯三氯甲苯,再在三氯化铝存在下与苯缩合生成二苯基-(2-氯苯基)氯甲烷,最后与咪唑缩合得到克霉唑。

     

    四、药代动力学

     

    本品口服后很少吸收,成人口服3g后,2小时的血药峰浓度仅1.29mg/L,6小时为0.78mg/L。连续给药时,由于肝酶的诱导作用血药浓度反而下降。消除半衰期为4.5~6小时。本品大部分在肝内代谢灭活,由胆汁排出,仅少量(不足1%的给药量)以原型自尿中排泄,尿中排出者大部分为无活性的代谢产物。本品在粪便中浓度高,包括口服未吸收部分及经胆汁排泄部分。克霉唑在体内分布广泛,在肝、脂肪组织中浓度高,不能穿透正常脑膜进入脑脊液中。本品的血清蛋白结合率为50%。

     

    五、临床应用

     

    临床局部外用1%克霉唑霜剂或溶液治疗念珠菌癣、花斑癣、脚癣、指甲癣等皮肤感染。克霉唑阴道片(100mg)给药可治疗念珠菌和滴虫的阴道感染。副反应有局部刺激和烧灼感。口服给药治疗深部霉菌感染,但毒副反应较重,有肠胃道刺激,中性粒细胞减少和肝功能异常等。

    1.口服给药:(1)用于口咽部念珠菌感染的治疗。(2)用于化疗、免疫功能低下或缺陷患者口咽部念珠菌感染的预防。

    2.局部外用:(1)皮肤念珠菌感染。(2)毛发癣菌、小孢子菌和表皮癣菌所致的手足癣、股癣和体癣;糠秕孢子菌所致的花斑癣等。

    3.经阴道给药:(1)念珠菌或其他真菌所致阴道炎。(2)酵母菌所致感染性白带。(3)本药敏感菌所致阴道Chemicalbook二重感染等。

     

    六、作用机制

     

    (1)通过降低细胞色素P450的活性,从而抑制真菌细胞膜麦角固醇等固醇的生物合成,损伤真菌细胞膜和改变其通透性,使细胞内重要物质漏失。

    (2)克霉唑也可抑制真菌的三酰甘油和磷脂的生物合成。

    (3)尚可抑制氧化酶和过氧化酶的活性,导致过氧化氢在细胞内过度聚积,引起真菌亚细胞结构变性和细胞坏死。

    (4)对白念珠菌则可抑制其从芽孢转变为具侵袭性的菌丝的过程。

     

    七、药物相互作用

     

    1、本药可抑制由细胞色素P4503A4介导的西罗莫司、多非利特等药的代谢,使这些药物的血药浓度增加。

    2、与他克莫司、三甲曲沙等合用,可使这些药物的代谢减慢,增加其毒性反应。

    3、克霉唑与倍他米松合用,可使皮肤易受感染或使微生物繁殖的机会增加,可能的机制是局部炎症反应受到抑制。

    4、与制霉菌素、两性霉素B及氟胞嘧啶合用,对白念珠菌无协同抗菌作用;且与两性霉素B合用时在药效学上有拮抗作用。

     

    八、不良反应

     

    1、口服给药:(1)胃肠道反应:可见食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻等。(2)肝毒性:由于克霉唑大部分在肝内代谢,故可出现肝损害,引起血清胆红素、碱性磷酸酶和氨基转移酶升高,停药后可恢复。(3)偶可发生暂时性神经精神异常,表现为抑郁,幻觉和定向力障碍等。此类反应一旦出现,必须中止治疗。(4)偶有白细胞减少。(5)部分病人服药后可引起尿道烧灼感,此时宜多饮水,保证尿量较多,不必停药。

    2、局部用药偶见局部刺激、瘙痒或烧灼感,皮肤可出现红斑、丘疹、水泡、脱屑等。亦有发生接触性皮炎的报道。

    3、少数经阴道给药者可出现阴道烧灼感、下腹痉挛性疼痛、腹胀、尿频等。还可见不同程度的过敏反应,如皮肤瘙痒及红斑、呼吸短促、低血压或短暂的感觉降低、恶心、腹泻等。

     

    九、给药说明

     

    1、本药不可用于全身性真菌感染。因本药口服吸收差,不良反应多见,现多采用局部外用或经阴道给药。

    2、使用本药时应避免药物接触眼睛。

    3、克霉唑阴道片禁止口服使用。

    4、含服本药锭剂一次15~30分钟,以使药物缓慢、完全溶解,不可将锭剂嚼服或整粒吞服。

    5、在月经期间禁止采用阴道治疗方案。

    6、如出现暂时性神经精神异常、严重胃肠道反应、局部皮肤过敏反应,应立即停药。

     

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