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二氯乙酸钠的作用机制与医学研究进展!


一、知识简介


二氯乙酸钠sodium dichloroacetate,DCA)是一种小分子化合物,临床上常用于治疗乳酸酸中毒(lactic acidosis,LA)等疾病,可静脉注射或口服。研究表明二氯乙酸钠在体液中能完全电离,可更好的透过血脑屏障,在脑内达到有效治疗浓度;此外,DCA可促进乳酸氧化,改善缺氧组织的能量代谢状况,故有望成为治疗心脑血管疾病的新型药物。Moore等的研究亦表明,DCA能作用于肿瘤细胞 能量代谢途径,促进肿瘤细胞的氧化磷酸化,激活内源性凋亡通路,抑制肿瘤生长,在治疗肿瘤方面具有潜在应用价值。除开展DCA药品临床研究外,国际癌症研究机构(IRAC)于2014年报道称饮用水在氯化消毒过程中也会产生少量DCA。因此,有关DCA的毒理与安全性研究则主要从药物毒理学以及环境毒理学两个领域展开,以评价其对人体健康的影响。本文拟从DCA的作用机制、临床应用等方面简述其近年的国内外研究进展,期望能为二氯乙酸钠综合开发利用提供参考。


二、作用机制


二氯乙酸钠是丙酮酸脱氢酶复合物(pyruvate dehydrogenase complex,PDC)的激动剂,可与丙酮酸脱氢酶激酶(pyruvate dehydrogenase kinases,PDK)结合,抑制PDK活性,进而激活PDC。研究表明DCA激活PDC后主要通过以下途径发挥作用:①加速丙酮酸氧化,阻断肝脏肌肉间的乳酸循环和丙氨酸循环;②阻止乳酸、丙氨酸从肌肉组织中释放;③促进外周组织对氧的摄取,催化外周组织对葡萄糖、 乳酸的氧化;④抑制丙酮酸羧化酶,阻断肝脏糖异生通路。如DCA在代谢性疾病的治疗中,主要通过促进乳酸氧化,降低血乳酸水平,进而改善机体的酸碱代谢平衡,缓解酸中毒症状。在治疗心脑血管疾病时,机体组织因缺血、缺氧导致血乳酸水 平升高,DCA可通过增加氧摄取、激动PDC,促进乳酸氧化,补充能量供应,从而改善机体组织的能量代谢状况。在肿瘤细胞能量代谢途径中,DCA可通过激活PDC降低丙酮酸和乳酸水平,诱导肿瘤细胞凋亡,进而抑制肿瘤生长。然而,二氯乙酸钠是否还作用于其他机制,尚待进一步研究。


三、应用领域


1、代谢性疾病


二氯乙酸钠可降低高脂蛋白血症(Ⅱb、Ⅳ或V型)动物血清中三酰甘油的水平,但其作用机制尚不清楚。此外,高脂蛋白血症患者口服 DCA后,其血清中的胆固醇、三酰甘油和VLDL水平显著降低。


乳酸酸中毒(lactic acidosis,LA)是一种较少见却严重的糖尿病并发症。临床上,二氯乙酸钠可显著降低患者的乳酸水平,广泛应用于治疗LA患者。尽管二氯乙酸钠并不能根治该病,但就其缓解酸中毒症状、改善血液动力学指标和控制患者并发症的效果而言,二氯乙酸钠比碳酸氢钠具有更良好的治疗效果。


2、心脑血管疾病


在机体组织因缺血缺氧导致血液乳酸水平升高时,二氯乙酸钠可通过增加氧摄取、激动PDC,促进乳酸氧化,调节机体的酸碱代谢平衡,补充能量供应,从而改善机体组织能量代谢状况;此外,二氯乙酸钠还可高效透过血脑屏障,在脑内能达到有效治疗浓度,可更好的用于治疗心脑血管疾病。


3、肿瘤疾病


研究表明,二氯乙酸钠通过抑制PDKs重新激活PDC,降低丙酮酸和乳酸水平,诱导凋亡,从而抑制肿瘤生长。基于二氯乙酸钠通过逆转Warburg效应进而诱导肿瘤细胞凋亡的分子机制,有学者提出在临床上使用二氯乙酸钠治疗实体瘤的研究方案。


4、其他疾病


研究表明,Warburg效应和一个或多个PDK启动子,可作为某些疾病的潜在治疗靶点,如自身免疫性疾病、阻塞性肺疾病、冠状动脉再狭窄和肌萎缩侧索硬化( amyotrophic lateral sclerosis, ALS)等。ALS小鼠体内常出现Warburg效应,同时伴随PDK的激活和 PDC的磷酸化。未来,二氯乙酸钠可能代表一类新的代谢调节剂,此类调节剂将在细胞代谢的关键结合部位和作用靶点上发挥重要调节作用。


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