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对氟苯腈的传统合成方法与改进方法!


对氟苯腈又叫 4-氟苯腈,是一种医药中间体,有文献报道其可用于制备阿法替尼(一种治疗肺癌的药物)。


传统合成方法


卤素交换,优选活化氯苯腈的卤素交换,是将氟取代基引入芳香体系的习惯方法。一般来说,该反应是在非质子偶极溶剂和碱金属氟化物作为氟源存在的情况下进行的。这些工艺的突出缺点是反应温度高,产物收率适中,反应时间长。


作为替代方法,使用传统的相转移催化剂可以改善上述的一些缺点。其他问题,例如,在无溶剂过程中,反应悬浮液的搅拌性能差仍然存在。迄今为止使用的相转移催化剂是季烷基铵或烷基磷酸盐(US Patent No. 4287374),吡啶盐(WO 87/04149)或冠醚,它们有时只有较低的反应活性或在所需的反应温度下仅中等稳定。


迄今为止,没有溶剂的氯氟交换反应是可能的,但存在局限性。反应悬浮液的高盐含量通常导致不可搅拌的体系,即使在最有利的条件下,也只能导致低转化率和产率。到目前为止,氯氟交换只有在存在合适溶剂的情况下才成功,例如,亚砜或二甲基亚砜(US Patent No. 4209457)。EP-A-0 049 186 描述了一种在叔胺聚乙胺和环己烷存在下制备对氟苯腈的工艺,然而,该工艺要求温度在 180 °C 至 250 °C 之间。


鉴于这些限制和缺点,人们非常需要一种改进的工艺,这种工艺可以避免已知工艺固有的缺点,并且可以获得较好的对氟苯腈产率,降低反应温度和缩短反应时间,并且可以获得更少量的聚合物分解产物。此外还需要解决处理无溶剂工艺和只有极少量溶剂的工艺中的搅拌问题和后处理问题。


改进方法


US5466859A 提出了一种合成工艺,在氯-氟交换反应中,通过与含有至少一个烷氧基多氧烷基自由基的季铵化合物催化反应,以有利的方式由相应的氯苯腈和碱金属氟化物制备对氟苯腈。步骤如下:


在装有蒸馏桥和锚定搅拌器的 500 mL 法兰烧瓶中,在 100 ℃ 下将氟化钾和三甲基(乙氧基聚氧丙基)氯化铵加入 4-氯苯腈中。随后,在真空 20 mbar下加热至 130 ℃,对反应悬浮液进行共沸干燥,反应悬浮液加热至 180 ℃,在此温度下搅拌 16 小时,得到产物对氟苯腈。


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