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西地那非的药理作用与注意事项!


西地那非Sildenafil)白色结晶粉末,分子式为C22H30N6O4S,密度为1.39g/cm3,又译昔多芬,是一种研发治疗心血管疾病药物时意外发明出的治疗男性勃起功能障碍药物,一般以其商业名称Viagra广为人知。不过相对于商品名西地那非在中国的俗名“伟哥”使用的更广泛,影响也更大。


一、基本信息

中文名称:西地那非

英文名称:sildenafil

英文别名:SIDANAFIL;Sildenafil;viagTa;Revatio;

CAS号:139755-83-2

分子式:C22H30N6O4S

分子量:474.57600

精确质量:474.20500

PSA:121.80000

LogP:2.56750


二、物化性质

外观与性状:白色结晶粉末

密度:1.39g/cm3

熔点:187-189°C

沸点:672.4ºC at 760 mmHg

闪点:360.5ºC

折射率:1.664

储存条件:Store in original container in a cool dark place.

蒸汽压:6.1E-18mmHg at 25°C


三、合成方法

3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯和硫酸二甲酯混合,反应得到2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸乙酯。将其悬浮于氢氧化钠溶液中,水解得2-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。将该水解产物分批加到混酸中,硝化得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酸。硝化产物用氯化亚砜氯化为酰氯后,再用浓氨水氨化,得1-甲基-4-硝基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。该羧酰胺和二氯化锡二水物悬浮于乙醇中,回流还原,得4-氨基-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。将该还原产物、4-二甲氨基吡啶和三乙胺溶于二氯甲烷,再加入2-乙氧基苯甲酰氯的二氯甲烷溶液,酰化得4-(2-乙氧基苯甲酰氨基)-1-甲基-3-正丙基吡唑-5-羧酰胺。该酰化产物在氢氧化钠水溶液和双氧水作用下,环合得5-(2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基-1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。将环合产物分批加到氯磺酸中,得5-(5-氯磺基2-乙氧基苯基)-1-甲基-3-正丙基 1,6-二氢-7H-吡唑并[4,3-d]吡啶-7-酮。将该氯磺化产物悬浮于乙醇,加入4-甲基哌嗪,搅拌得西地那非


四、用途

为磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂,能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。主要用于阴茎勃起功能障碍。


五、作用方式

在性刺激时,阴茎海绵体非肾腺素能非胆碱能神经元以及血管内皮细胞一氧化氮合成酶催化左旋精氨酸合成一氧化氮,后者激活鸟苷酸环化酶使环磷酸鸟苷合成增加,继而引起阴茎海绵体平滑肌和小动脉平滑肌的松弛,血液注入阴茎海绵窦,使阴茎勃起。同时环磷酸鸟苷又受磷酸二酯酶的水解。

因此,理论上讲,无论是提高鸟苷酸环化酶的活性,还是抑制磷酸二酯酶的活性,都可以提高环磷酸鸟苷的水平,有助于阴茎海绵体平滑肌和阴茎小动脉平滑肌的松弛。万艾可(昔多芬)正是通过抑制磷酸二酯酶的水解活性来提高环磷酸鸟苷水平,而不影响环磷酸腺苷,从而增加性刺激引起的一氧化氮合成酶 / 环磷酸鸟苷瀑布作用,使海绵体平滑肌松弛,达到治疗勃起功能障碍的目的。


六、药理作用

西地那非为环磷酸鸟苷(cGMP)特异性5型磷酸二酯酶(PDE5)的选择性抑制药,是治疗ED的口服药物。正常人阴茎勃起的生理机制涉及性刺激过程中体内一氧化氮(NO))的释放。一氧化氮激活阴茎海绵体平滑肌细胞内鸟苷酸环化酶,导致cGMP水平升高,使得海绵体内平滑肌松弛,海绵窦扩张,血液流入而使阴茎勃起。勃起功能障碍的患者主要是缘于阴茎海绵体平滑肌松弛障碍。西地那非对离体人海绵体无直接松弛作用,但能够通过抑制海绵体内的PDE5对cGMP的分解,从而增强一氧化氮的作用。当性刺激引起局部一氧化氮释放时,西地那非抑制PDE5,可增加海绵体内cGMP水平,松弛海绵体平滑肌,血液流入海绵体。有研究表明勃起反应随剂量和血浆浓度的增加而增强,药效可持续4h(但较2h时弱)。体外实验显示西地那非对PDE5具有高选择性,这种选择性作用是PDE1的80多倍、PDE2和PDE4的700多倍、PDE3的4000倍。由于PDE3与心肌收缩力的控制有关,心肌不存在PDE5,因而西地那非无正性肌力作用,不直接影响心肌收缩功能。但西地那非可使体循环血管舒张,大剂量(100mg)口服时可导致卧位血压下降[平均最大降幅1.12/0.73kPa(8.4/5.5mmHg)],且服药后1~2h血压下降最明显,故血药浓度峰值时,性活动可能诱发心脏事件。西地那非对PDE5的选择性作用仅是对PDE6的10倍,而PDE6是存在于视网膜中的一种酶,因此西地那非在高剂量或高血药浓度时可能引起色觉异常。除人海绵体平滑肌外,在血小板、血管、内脏平滑肌以及骨骼肌内也发现低浓度的PDE5存在。西地那非可能通过对这些组织中PDE5的抑制而增强抗血小板聚集(体外实验)、抑制血小板血栓形成(体内实验)以及舒张周围血管的作用(体内实验)。


七、注意事项

1、慎用(1)色素视网膜炎或其他视网膜畸形的患者(因少数患者可能有视网膜磷酸二酯酶的遗传性基因异常)。(2)最近6个月内曾发生心肌梗死、脑卒中、休克或致死性心律失常患者。(3)低血压或高血压、心力衰竭、缺血性心脏病患者。(4)出血性疾病或处于消化性溃疡活动期的患者。(5)可引起阴茎异常勃起的疾病患者(如镰形细胞性贫血、多发性骨髓瘤、白血病)。(6)阴茎解剖畸形者(如阴茎弯曲、阴茎海绵体纤维变性或硬结)。

2、药物对儿童的影响 西地那非不适用于儿童(尤其是新生儿)。

3、药物对老人的影响 有研究表明,健康老年志愿者(不小于65岁)对西地那非的清除率降低,曲线下面积增加40%。鉴于血药浓度较高可能增加不良反应,故西地那非起始剂量应减小。

4、药物对妊娠的影响 美国药品和食品管理局(FDA)对西地那非的妊娠安全性分级为B级。

5、药物对哺乳的影响 西地那非是否随乳汁分泌尚不明确。

6、西地那非不适用于妇女。

7、给予西地那非治疗ED的同时,应对其相关病因进行治疗。此外,在没有性刺激时,西地那非的推荐剂量不起作用。

8、西地那非引起的仰卧位血压短暂性降低通常对大多数患者可以不计,但仍要仔细斟酌这种血管舒张效应是否会给低血压或其他心血管疾病患者带来不良后果,尤其是在性活动时(在已有心血管危险因素存在时,性活动对心脏有潜在的危险)。故对已有心血管疾病的患者,不宜使用西地那非治疗勃起功能障碍。


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