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雷替曲塞和培美曲塞的区别在哪里?


单从药物名称上看,就知道培美曲塞雷替曲塞是一家子,两药的临床应用领域和地位却是大相径庭,今天我们来看看两者的差别。


一、作用机制


大家还记得吧?DNA由4种脱氧核苷酸组成,分别是脱氧腺苷酸(dAMP)、脱氧鸟苷酸(dGMP)、脱氧胞苷酸(dCMP)和脱氧胸苷酸(dTMP),其中dTMP是由脱氧尿苷酸(dUMP)在胸苷酸合成酶(TS酶)的催化下获得一个由四氢叶酸运来的甲基后合成的。


具体过程是: TS酶上的嘧啶结合部位和叶酸结合部位分别与dUMP、5,10-甲酰四氢叶酸形成三联复合物,然后三联复合物解离,释放出dTMP、二氢叶酸和TS酶。大家熟悉的氟尿嘧啶就是通过到体内活化为氟尿嘧啶脱氧核苷酸(FdUMP)后,代替dUMP和TS酶、5,10-甲酰四氢叶酸形成不易分离的三联复合物,从而使TS酶失活,最终抑制dTMP,和DNA的合成。


与氟尿嘧啶不同,雷替曲塞作为抗代谢类叶酸类似物,是通过和TS酶上的叶酸结合部位结合后,直接特异性地抑制TS酶,最终减少dTMP与DNA的合成。


培美曲塞虽然也是叶酸类似物,但确切地讲,它更是一种抗叶酸制剂,通过抑制合成叶酸所必须的酶(TS酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺核苷酸甲酰转移酶),来抑制四氢叶酸的生成,最终造成DNA、RNA及蛋白质合成受阻。


二、药动学特点


培美曲塞和雷替曲塞作为叶酸类似物,药动学特点是相似的,比如,进入体内后均可经还原叶酸载体摄入细胞被叶酰聚谷氨酸合成酶转化成聚谷氨酸盐形式贮存于细胞中。聚谷氨酸盐代谢物的存在可提高对TS酶的抑制能力、延长药物在肿瘤细胞内的作用时间。


除在细胞内被聚谷氨酸化外,二者均不被代谢,主要经肾小球过滤和肾小管分泌后以原形经尿路排泄(培美曲塞:70%-90%;雷替曲塞:40%-50%),肾功能降低会导致总体清除率下降。因此,肾功能不全者应根据具体的肌酐清除率进行不同的剂量调整,具体参照药物说明书。虽然培美曲塞和雷替曲塞均不经肝脏代谢,但对于肝功能不全患者,剂量如何调整,二者说明书的表述有所不同。


培美曲塞说明书未提出肝功能不全患者需要剂量调整,但是对于培美曲塞导致的肝损伤则需给予相应的剂量调整。雷替曲塞说明书则明确提出“轻到中度肝功能损害患者虽不需调整剂量,但是因为部分药物经粪便排出,且这些患者预后较差,故仍应慎用本药;对于显性黄疸或肝功能失代偿患者,由于缺乏安全性数据,不推荐使用”。两药说明书对于肝功能不全患者用量的不同推荐,考虑与二者以原形经尿路排泄的比例不同有关。


三、溶媒选择


培美曲塞配置时需要注意,溶媒只能选择100ml 0.9%氯化钠注射液,而且每100mg需先用4.2ml 0.9%氯化钠注射液溶解成浓度为25mg/ml的溶液后,再用0.9%氯化钠注射液进一步稀释至100ml,滴注时间超过10分钟。


雷替曲塞则既可使用0.9%氯化钠注射液,也可使用5%葡萄糖注射液,体积为50-250ml,给药时间为15分钟。


雷替曲塞超量使用时则是需要使用亚叶酸钙解救的!雷替曲塞的使用剂量为3mg/㎡ q3w,超量使用会致使危及生命或致死性毒性反应的发生率升高,所以不推荐剂量大于3mg/㎡,一旦不小心超量使用了,可考虑及时使用亚叶酸钙解救(说明书中推荐每6小时静脉注射25mg/㎡)。注意,越晚使用效果越差!


四、不良反应


同为叶酸类似物的培美曲塞和雷替曲塞不良反应也是类似的,最常见的是轻中度(WHO1/2级)的乏力、发热、皮疹、恶心呕吐、腹痛腹泻、骨髓抑制及可逆的肝酶升高,但以上反应也偶有3-4度毒性出现,需引起重视。另外,二者也均可致脱发、感觉神经障碍如味觉异常(多为轻度)、脱水、结膜炎。


培美曲塞和雷替曲塞对血液系统的影响主要表现在白细胞和血红蛋白下降,对血小板的影响相对较小;关于皮疹的发生率,雷替曲塞为14.3%,培美曲塞在地塞米松预处理的情况下皮疹/脱屑的发生率仍为15.9%;在对心血管系统的影响上,二者稍有差别,培美曲塞主要导致室上性心动过速(发生率<1%),雷替曲塞则表现在导致心律异常(2.8%,对照组1.9%)和心功能异常(1.8%,对照组1.4%)。


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